哈密(今新疆哈密)是从前汉朝西域与唐朝伊州之地。汉武帝曾经设置酒泉郡、张掖郡、敦煌郡，即明清的甘、凉、肃。又在玉门关设置通往西域的都护及戊巳校尉，以阻断匈奴单于的右方，即后来的哈密;西晋时，为凉州牧张寔占领;三国时期，魏国又打通西域;隋朝隋炀帝因裴矩进《图记》，抵达玉门关，设置伊吾镇、且末镇;唐朝时期，哈密隶属陇右道，安史之乱时，被吐蕃占领。
此地地表无水源，常年寒冷，多有积雪，雪融了方为水源。元朝时，封兀纳失里为威武王，占领此地;明朝初期，朱元璋平定陕西甘肃后，在嘉峪关以西不设置行政官署。
明朝洪武十三年(公元1380年)，都督濮英屯兵西凉，奉命进兵哈密。占据此地的元裔兀纳失里遣使请降。洪武十四年(公元1381年)，哈密使臣回回阿老丁向明朝贡马，诏赐文绮，遣往畏兀儿地方宣谕。洪武二十三年(公元1390年)，哈密王兀纳失里，遣长史阿思兰沙、马黑木沙贡马。洪武二十四年(公元1391年)，因兀纳失里阻断交通，抢夺贡物，追杀路经哈密的各国使者，中原与西域的交通断绝。太祖朱元璋命都督佥事刘真偕甘肃都督宋晟率兵攻占哈密，兀纳失里携眷逃跑。
洪武二十五年(公元1392年)，兀纳失里贡骡马请罪，太祖许其复国为王。洪武二十六年(公元1393年)，兀纳失里死，其弟安克帖木儿继肃王位。
永乐元年(公元1403年)，明成祖朱棣特许安克帖木儿“以马市易”，首次贡马四千七百四十匹，明朝政府照价付值。永乐二年(公元1404年)，诏封安克帖木儿为忠顺王，并在此地设置哈密卫。
此时，嘉峪关以西有七个卫所：哈密卫、安定卫、阿端卫、赤斤蒙古卫、曲先卫、罕东卫、罕东左卫，其中，哈密卫最西。此地向东一千五百里抵达肃州、向西一千五百里抵达吐鲁番，向北数百里抵达瓦剌，并以天山为边界。
永乐三年(公元1405年)，安克帖木儿卒，诏封安克帖木儿兄子脱脱为忠顺王。永乐四年(公元1406年)，置哈必卫，设指挥、千户、百户等官，又以周安为忠顺王长史，刘行为纪善辅政。永乐九年(公元1411年)，脱脱暴死，诏封脱脱从弟兔力铁木儿为忠义王。永乐十年(公元1412年)，哈密卫增设僧纲司，专管佛教事务。永乐十二年(公元1414年)，员外郎陈诚，户部主事李暹出使西域，途经哈密，次年返回。
明洪熙元年(公元1425年)，哈密上贡硫磺，明仁宗称哈密必须开始设置边防，同年兔力铁木儿死。次年，诏封脱脱子卜答失里嗣忠顺王。
宣德三年(公元1428年)，因卜答失里年幼，诏命兔力铁木儿之子脱欢铁木儿为忠义王，同理国事。正统二年(公元1437年)，脱欢铁木儿死，诏封其子脱脱塔木儿为忠义王。不久亦死。正统四年(公元1440年)十二月，忠顺王卜答失里死后，诏封其子倒瓦答失里为忠顺王。
正统八年(公元1443年)，瓦刺乱军围攻哈密，杀死头目三人及城外男女五十余人，虏去忠顺王母和部众千余人。天顺元年(公元1457年)，倒瓦答失里去世，其弟卜列革嗣忠顺王。天顺四年(公元1460年)卜列革卒，无子，王母驽温达失里主国事。哈密被北部瓦刺攻占，王母及亲属头目逃奔苦峪(玉门关西南)避难。哈密人民大批流亡关内。
成化二年(公元1466年)，明朝兵部上奏，请求收复哈密，由是命把塔木儿为右都督守哈密。当时，吐鲁番强盛，拥兵五万，其中速檀阿力威胁哈密、赤斤当地民众。甘肃巡抚娄良上报，兵部尚书白圭请求支援。于是，举荐高阳伯李文、右通政刘文，前往经略，部队刚抵达哈密时，哈密叛军已经溃散。然而，刘文不敢深入，仅仅调遣罕东、赤斤镇守苦峪，并带领大军返回，此举招致速檀阿力藐视明朝军队，并更加大胆地侵犯哈密。成化三年(公元1467年)，命哈密故忠义王脱欢铁木儿外孙、都督同知把塔木儿为右都督，摄行国王事。成化八年(公元1472年)，把塔木儿死，其子罕慎请嗣父职，明廷准嗣都督职，但不准主国事。哈密仍无王。
成化九年(公元1473年)，吐鲁番速檀阿力率兵攻破哈密，掠王母及金印，派其妹夫牙兰据守。次年，以哈密头目脱脱不花等为指挥佥事等官，命暂住苦峡城，由都督罕慎暂行统辖。
成化十二年(公元1476年)，吐鲁番速檀阿力遣使赤儿米郎来贡，称王母已经去世，等明朝使者抵达后，即归还金印城池，然而，其语气并不真实。同年冬天，更铸哈密卫印赐给罕慎，在苦峪建立卫所并占领，给予土田及牛具谷种。
成化十四年(公元1478年)，速檀阿力去世，其子速檀阿黑麻继任。此时，甘肃抚臣王浚，请求趁机离间收纳罕慎。成化十八年(公元1482年)，都督罕慎联合赤金、罕东二卫，率兵万人收复哈密。罕慎因功晋封左都督。成化二十年(公元1484年)冬十一月，罕慎入哈密，嗣忠顺王。然而其贪婪残忍，为民众所怨恨。